Doksorubicin

Doksorubicin
IUPAC ime

(7S,9S)-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hidroksi-6-metiloksan-2-il]oksi-6,9,11-trihidroksi-9-(2-hidroksiacetil)-4-metoksi-8,10-dihidro-7H-tetracen-5,12-dion
Klinički podaci
Prodajno ime	Doksil
Drugs.com	Monografija
MedlinePlus	a682221
Kategorija trudnoće	AU: D US: D (Evidencija rizika)
Način primene	Intravenozno
Pravni status
Pravni status	UK: POM (Samo na recepat) US: ℞-only
Farmakokinetički podaci
Bioraspoloživost	5% (Oralno)
Metabolizam	CYP3A4
Poluvreme eliminacije	12–18,5 časova nakon oslobađanja iz lipozoma^[1]
Izlučivanje	Bilijarno i fekaln o

Identifikatori
CAS broj	23214-92-8^Y
ATC kod	L01DB01 (WHO)
PubChem	CID 31703
DrugBank	DB00997^Y
ChemSpider	29400^Y
UNII	80168379AG^Y
KEGG	D03899^Y
ChEBI	CHEBI:28748^Y
ChEMBL	CHEMBL179^Y
Hemijski podaci
Formula	C₂₇H₂₉NO₁₁
Molarna masa	543,52 g/mol
SMILES C[C@H]1[C@H]([C@H](C[C@@H](O1)O[C@H]2C[C@@](Cc3c2c(c4c(c3O)C(=O)c5cccc(c5C4=O)OC)O)(C(=O)CO)O)N)O
InChI InChI=1S/C27H29NO11/c1-10-22(31)13(28)6-17(38-10)39-15-8-27 (36,16(30)9-29)7-12-19(15)26(35)21-20(24(12)33)23 (32)11-4-3-5-14(37-2)18(11)25(21)34/h3-5,10,13,15, 17,22,29,31,33,35-36H,6-9,28H2,1-2H3/t10-,13-,15-,17-,22+,27-/m0/s1^Н Key:AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N^Y

Doksorubicin (adriamicin, hidroksidaunorubicin) je lek koji se koristi hemoterapiji. On je antraciklinski antibiotik, blisko srodan asa prirodnim proizvodom daunomicinom, i poput svih antraciklina, on deluje putem interkalacije DNK.

Doksorubicin se često koristi za tretiranje širokog opsega kancera, koji obuhvata hematološke malignosti, nih tipova karcinoma, i sarkome mekog tkiva.

Doksorubicinovo najozbiljnije nepoželjno dejstvo je potencijalno smrtonosno oštećenje srca.

Ovaj lek se dozira intravenozno, u obliku hidrohloridne soli. Neka od njegovih prodajnih imena su Adriamycin PFS, Adriamycin RDF, i Rubex.^[2] Doksorubicin je fotosenzitivan, te su kontajneri često oblošeni aluminijumskom folijom i/ili voštanim papirom.

Doksorubicin je dostupan u lipozomskoj formulaciji kao Doxil, Caelyx i Myocet.

Ovaj molekul je originalno izolovan tokom 1950-tih iz bakterija u uzorku zemljišta iz Italije.

Mehanizam dejstva

Doksorubicin formira interakcije sa DNK putem interkalacije čime se inhibira makromolekulska biosinteza.^[4]^[5] On inhibira rad enzima topoizomeraza II, koji opušta supernamotaje tokom transkripcije DNK. Doksorubicin stabilizuje kompleks topoizomerase II nakon prekidanja DNK lanca radi replikacije, čime se sprečava otpuštanje dvostrukog heliksa i time se zaustavlja proces replikacije.

Planarna aromatična hromoforna porcija molekula se interkalira između dva bazna para DNK molekula, dok se šestočlani šećer smešta u mali žleb i formira interakcije sa bočnim baznim parovima u neposrednom susedstvu mesta interlalacije. Ovaj mod vezivanja je uočen u nekoliko kristalnih struktura.^[3]^[6]

Vidi još

Reference

^ Laginha, K.M. "Determination of Doxorubicin Levels in Whole Tumor and Tumor Nuclei in Murine Breast Cancer Tumors." Clinical Cancer Research. October 1, 2005. Vol. 11 (19). Retrieved on April 19, 2007.
^ Doxorubicin (Systemic). Mayo Clinic. Last updated on: June 15, 1999. Retrieved on April 19, 2007.
^ ^а ^б Frederick CA; Williams LD; Ughetto G; et al. (1990). „Structural comparison of anticancer drug-DNA complexes: adriamycin and daunomycin”. Biochemistry. 29 (10): 2538—49. PMID 2334681. doi:10.1021/bi00462a016. CS1 одржавање: Експлицитна употреба et al. (веза) Crystal structure is available for download as a PDB file.
^ Fornari FA, Randolph JK, Yalowich JC, Ritke MK, Gewirtz DA (1994). „Interference by doxorubicin with DNA unwinding in MCF-7 breast tumor cells”. Molecular Pharmacology. 45 (4): 649—56. PMID 8183243.
^ Momparler RL, Karon M, Siegel SE, Avila F (1976). „Effect of adriamycin on DNA, RNA, and protein synthesis in cell-free systems and intact cells”. Cancer Res. 36 (8): 2891—5. PMID 1277199.
^ Pigram WJ, Fuller W, Hamilton LD (1972). „Stereochemistry of intercalation: interaction of daunomycin with DNA”. Nature New Biol. 235 (53): 17—9. PMID 4502404.

Spoljašnje veze

Pregled
Adriamicin

Intracelularni hemoterapijski lekovi/Antineoplastični lekovi (L01)

SP/MI
(M faza)

Blokiranje formiranja microtubule	Vinca alkaloidi (Vinblastin, Vinkristin, Vinflunin, Vindesin, Vinorelbin)
Blokiranje rasformiranja microtubule	Taksani (Cabazitaksel, Docetaksel, Larotaksel, Ortataksel, Paclitaksel, Tesetaksel) • Epotiloni (Iksabepilon)

Inhibitori
DNK replikacije

DNA prekursori/
antimetaboliti
(S faza)

Folna kiselina	inhibitor dihidrofolat reduktaze (Aminopterin, Metotreksat, Pemetreksed, Pralatreksat) • inhibitor timidilat sintaze (Raltitreksed, Pemetreksed)
Purin	inhibitor adenozin deaminaze (Pentostatin) halogenisani/inhibitori ribonukleotid reduktaze (Kladribin, Klofarabin, Fludarabin) tiopurin (Tioguanin, Merkaptopurin)
Pirimidin	inhibitor timidilat sintaze (Fluorouracil, Kapecitabin, Tegafur, Karmofur, Floksuridin) Inhibitor DNK polimeraze (Citarabin) Inhibitor ribonukleotid reduktaze (Gemcitabin) Inhibitor DNK metilacije (Azacitidin, Decitabin)
Dezoksiribonukleotid	inhibitor ribonukleotidne reduktaze (Hidroksikarbamid)

Inhibitori topoizomeraze
(S faza)

I	Camptotheca (Kamptotecin, Topotekan, Irinotekan, Rubitekan, Belotekan)
II	Podophyllum (Etoposid, Teniposid)
II+Interkalacija	Antraciklini (Aklarubicin, Daunorubicin, Doksorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Amrubicin, Pirarubicin, Valrubicin, Zorubicin) • Antracenedions (Mitoksantron, Piksantron)

DNK umrežavanje
(CCNS)

Alkilirajući	Azotni iperiti: Mehlortamin • Ciklofosfamid (Ifosfamid, Trofosfamid) • Hlorambucil (Melfalan, Prednimustin) • Bendamustin • Uramustin • Estramustin Nitrozoureje: Karmustin • Lomustin (Semustin) • Fotemustin • Nimustin • Ranimustin • Streptozocin Alkil sulfonati: Busulfan (Manosulfan, Treosulfan) Aziridini: Karbokuon • TioTEPA • Triazikuon • Trietilenmelamin
Poput alkilirajućih	Platina (Karboplatin, Cisplatin, Nedaplatin, Oksaliplatin, Triplatin tetranitrat, Satraplatin)
Non-klasični	Hidrazini (Prokarbazin) • Triazenes (Dakarbazin, Temozolomid) • Altretamin • Mitobronitol
Interkalacija	Streptomices (Actinomicin, Bleomicin, Mitomicin, Plicamicin)

Fotosensitizeri/PDT

Aminolevulinska acid/Metil aminolevulinat • Efaproksiral • Porfirin derivati (Porfimer natrijum, Talaporfin, Temoporfin, Verteporfin)

Drugi

Inhibitori enzima	FI (Tipifarnib) • CDK inhibitori (Alvocidib, Seliciklib) • PrI (Bortezomib) • PhI (Anagrelid) • IMPDI (Tiazofurin) • LI (Masoprokol) • PARP inhibitor (Olaparib) • HDAC (Vorinostat, Romidepsin)
Receptorski antagonisti	ERA (Atrasentan) • retinoid X receptor (Beksaroten) • seks steroid (Testolakton)
Drugi/negrupisani	Amsakrin • Trabektedin • retinoidi (Alitretinoin, Tretinoin) • Arsen trioksid • asparaginski iscrpljivači (Asparaginaza/Pegaspargaza) • Celekoksib • Demekolcin • Elesklomol • Elsamitrucin • Etoglucid • Lonidamin • Lukanton • Mitoguazon • Mitotan • Oblimersen • mTOR inhibitori (Everolimus, Temsirolimus)