Leki alkilujące

Leki alkilujące – zróżnicowana grupa leków cytostatycznych powodujących alkilację kwasów nukleinowych. Znajdują one zastosowanie w chemioterapii licznych chorób nowotworowych.

Mechanizm działania

Wspólnym mechanizmem oddziaływania leków alkilujących jest powstawanie wysoce reaktywnego kationu alkilokarboniowego łączącego się kowalencyjnie z nukleofilowymi grupami funkcyjnymi takimi jak grupa aminowa, grupa karboksylowa, fosforanowa i tiolowa białek oraz puryn budujących kwas deoksyrybonukleinowy (DNA)^[1][2][3]. Najważniejsze z punktu widzenia działania cytostatycznego jest połączenie z nukleofilnym azotem N7 guaniny budującej DNA^[1]. Alkilacji mogą ulegać również atomy azotu guaniny (N1), adeniny (N1, N3) i cytozyny (N3)^[4]. Prowadzi to do licznych zmian struktury materiału genetycznego skutkujących nieprawidłowym parowaniem zasad poprzez nieprawidłowe łączenie guaniny z tyminą, wypadaniem guaniny lub adeniny z łańcucha DNA (depurynacja) i rozpadem łańcucha DNA. Wielofunkcyjne leki alkilujące mogą prowadzić do tworzenia nieprawidłowych wiązań krzyżowych między dwiema cząsteczkami guaniny w obrębie tej samej nici lub między dwiema osobnymi nićmi DNA. Nieprawidłowe mostki w obrębie tej samej nici skutkują ich wycięciem i pęknięciem łańcucha DNA, a między dwoma różnymi łańcuchami DNA uniemożliwiają ich rozdzielenie, które jest konieczne do replikacji materiału genetycznego^[4][5]. Zmiany struktury DNA hamują lub uniemożliwiają transkrypcję, syntezę DNA i blokują podziały komórkowe^[6][5].

Leki alkilujące są lekami cytostatycznymi działającymi nieswoiście dla fazy cyklu komórkowego, zatem działają we wszystkich fazach cyklu komórkowego, choć najsilniejsze działanie wykazują w fazie S^[4][3].

Grupy leków alkilujących

Pochodne iperytu azotowego

Wszystkie pochodne iperytu azotowego w budowie zawierają dwa łańcuchy chloroetyloaminowe^[1]. Najstarszym lekiem tej grupy i jednocześnie najstarszym znanym lekiem cytostatycznym jest chlorometyna. Odkrycie chlorometyny jest wynikiem badań nad toksycznością iperytu siarkowego stosowanego jako gaz bojowy podczas pierwszej wojny światowej, który powodował leukopenię^[1][7].

Jest to najszerzej stosowana grupa leków alkilujących. Do grupy zalicza się cyklofosfamid, ifosfamid, melfalan i chlorambucyl^[8]. Cyklofosfamid znajduje bardzo szerokie zastosowanie jako składnik wielu programów wielolekowych stosowanych w licznych guzach litych, nowotworach układu chłonnego i białaczkach, ponadto jest wykorzystywany jako lek immunosupresyjny^[9]. Głównymi działaniami niepożądanymi są: supresja szpiku, nudności i wymioty, zapalenie pęcherza moczowego oraz wypadanie włosów^[10]. Ifosfamid wykorzystywany jest w leczeniu nowotworów jądra, raka jajnika, raka piersi, chłoniaków nieziarniczych, mięsaków tkanek miękkich, kostniakomięsaka i innych mięsaków kości, jego profil toksyczności jest podobny do cyklofosfamidu^[10]. Melfalan jest podawany w szpiczaku mnogim, a chlorambucyl w przewlekłej białaczce limfocytowej^[10].

Kompleksy platyny (pochodne platyny)

Kompleksy platyny (pochodne platyny) są lekami alkilującymi zawierającymi dwuwartościową platynę. Do grupy tej zalicza się cisplatynę, karboplatynę oraz oksaliplatynę^[11]. Poszczególne leki różnią się farmakokinetyką oraz profilem działań niepożądanych. Cisplatyna znajduje bardzo szerokie zastosowanie w leczeniu wielu nowotworów złośliwych, w tym raka jajnika, nowotworów jądra, raka płuca, nowotworów głowy i szyi, raka pęcherza moczowego, raka szyjki macicy i raka trzonu macicy. Najważniejszymi działaniami niepożądanymi cisplatyny są: mielotoksyczność, nefrotoksyczność, neurotoksyczność (zaburzenie czucia), nudności i wymioty^[12][13][11]. Karboplatyna cechuje się podobnymi właściwościami farmakologicznymi do cisplatyny, ale wykazuje mniejszą nefrotoksyczność, neurotoksyczność i mniejszy potencjał emetogenny^[14]. Oksaliplatynę wykorzystuje się w leczeniu raka jelita grubego, lek jest mniej emetogenny, nefrotoksyczny i mielotoksyczny niż cisplatyna^[14].

Etylenoiminy (azyrydyny)

Pochodne etylenoiminy mają podobne właściwości do pochodnych iperytu azotowego, ale nie znalazły szerokiego zastosowania klinicznego i obecnie stosowana jest jedynie tiotepa. Tiotepa bywa stosowana dopęcherzowo w celu leczenia nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego oraz podawana miejscowo do jam ciała w celu zmniejszenia wysięków nowotworowych^[15].

Estry kwasu sulfonowego

Najważniejszym lekiem tej grupy jest busulfan wykazujący wybiórcze działanie hamujące rozplem granulocytów^[16][17]. Znajduje zastosowanie w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej^[2]. Busulfan jest lekiem o stosunkowo niewielkiej toksyczności, może powodować małopłytkowość, zwłóknienie płuc oraz hiperpigmentację skóry^[10].

Pochodne nitrozomocznika

Jest to grupa leków, która oprócz działania alkilującego wykazuje również zdolność do zablokowania syntezy kwasów nukleinowych^[18][17]. Do grupy zalicza się streptozocynę, karmustrynę, lomustynę, fotemustynę, semustynę oraz bendamustynę^[17]. W odróżnieniu od innych cytostatyków leki dobrze penetrują przez barierę krew-mózg, dlatego mogą być wykorzystywane w chemioterapii nowotworów ośrodkowego układu nerwowego^[18].

Karmustyna znajduje zastosowanie w leczeniu glejaków (w tym glejaka wielopostaciowego, rdzeniaka, gwiaździaków, szpiczaka mnogiego i niektórych chłoniaków nieziarniczych) oraz chłoniaka Hodgkina^[10]. Streptozocyna bywa wykorzystywana w leczeniu wyspiaka^[10]. Bendamustyna jest podawana w leczeniu przewlekłej białaczki limfatycznej, szpiczaka mnogiego oraz niektórych chłoniaków nieziarniczych^[19]. Najważniejszymi toksycznościami związanymi ze stosowaniem pochodnych nitrozomocznika są nefrotoksyczność, hepatotoksyczność, zwłóknienie płuc oraz mielotoksyczność^[19].

Triazeny

Do triazenów zalicza się dakarbazynę oraz temozolomid^[19]. Dakarbazyna jest wykorzystywana w leczeniu czerniaka, mięsaków i chłoniaka Hodgkina. Do najważniejszych działań niepożądanych obserwowanych podczas leczenia za pomocą dakarbazyny należą nudności, wymioty oraz mielotoksyczność^[19]. Temozolomid jest pochodną dakarbazyny, ze względu na dobrą penetrację do mózgu lek jest stosowany w leczeniu glejaków^[20][21].

Przypisy

Bibliografia

• Ernst Mutschler, Gerd Geisslinger, Heyo K. Kroemer, Peter Ruth, Monika Schäfer-Korting: Farmakologia i toksykologia. Wrocław: MedPharm Polska, 2010. ISBN 978-83-60466-81-0.
• Vincent T. DeVita, Theodore S. Lawrence, Steven A. Rosenberg: DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer Principles & Practice of Oncology. Wolters Kluwer Health, 2015. ISBN 978-1-4511-9294-0.
• Wojciech Kostowski, Zbigniew S. Herman: Farmakologia Podstawy farmakoterapii. PZWL, 2008. ISBN 978-83-200-3724-1.
• John Roboz: Mass Spectrometry in Cancer Research. CRC Press, 2002. ISBN 978-1-4200-4269-6.
• Georg F. Weber: Molecular Therapies of Cancer. Springer, 2015. ISBN 978-3-319-13278-5.
• Waldemar Janiec: Kompendium farmakologii. PZWL, 2006. ISBN 83-200-3589-9.