Dasatynib

Dasatynib

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) N-(2-chloro-6-metylofenylo)-2-({6-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]-2-metylo-4-pirymidynylo}amino)-1,3-tiazolo-5-karboksyamid Inne nazwy i oznaczenia dazatynib
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C22H26ClN7O2S
Masa molowa	488,01 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	302962-49-8
PubChem	3062316
DrugBank	DB01254
SMILES CC1=C(C(=CC=C1)Cl)NC(=O)C2=CN=C(S2)NC3=NC(=NC(=C3)N4CCN(CC4)CCO)C
InChI InChI=1S/C22H26ClN7O2S/c1-14-4-3-5-16(23)20(14)28-21(32)17-13-24-22(33-17)27-18-12-19(26-15(2)25-18)30-8-6-29(7-9-30)10-11-31/h3-5,12-13,31H,6-11H2,1-2H3,(H,28,32)(H,24,25,26,27) InChIKey ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N
Właściwości Temperatura topnienia 280–286 °C[1] logP 1,8[1]
Niebezpieczeństwa Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Wiarygodne źródła oznakowania tej substancji według kryteriów GHS są niedostępne.
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	L01 EA02
Farmakokinetyka Działanie przeciwnowotworowe Okres półtrwania 3–5 h Wiązanie z białkami osocza i tkanek 96% Metabolizm wątrobowy Wydalanie z kałem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie Objętość dystrybucji 2505 l
Multimedia w Wikimedia Commons

Dasatynib^[2], dazatynib^[3][4] – organiczny związek chemiczny stosowany jako lek przeciwnowotworowy (cytostatyk) z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej^[4], kinazy BCR-Abl^[4] i kinaz z rodziny Src, produkowany przez Bristol-Myers Squibb i sprzedawany pod nazwą handlową Sprycel.

Nazwa leku wzięła się od nazwiska^{[potrzebny przypis]} Jagabandhu Dasa, chemika pracującego w Bristol-Myers Squibb, jednego z odkrywców związku^[5].

Mechanizm działania

Dasatynib hamuje aktywność kinazy BCR-Abl oraz rodziny kinaz Src; równocześnie hamuje też inne, liczne, wybrane kinazy onkogenne, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ^[6]. Badana jest skuteczność leku w leczeniu przerzutów czerniaka, raka prostaty^[7][8] i niedrobnokomórkowego raka płuca^[9]. Działa jako podwójny inhibitor kinazy BCR-Abl oraz kinaz z rodziny Src (Quintas-Cardama i wsp., 2006). W przeciwieństwie do imatynibu, dasatynib hamuje działanie zarówno nieaktywnej, jak i aktywnej postaci białka BCR-Abl, wykazując w badaniach in vitro nawet 325-krotnie większą aktywność wobec kinazy Abl (O’Hare i wsp., 2005)^{[potrzebny przypis]}.

Metabolizowany jest przez CYP3A4, a jego okres półtrwania wynosi od 5 do 6 godzin^[4].

Wskazania

Dasatynib należy do drugiej generacji inhibitorów kinaz i znajduje zastosowanie w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie metasulfonianem imatynibu u pacjentów z obecnym chromosomem Philadelphia, u pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego w przewlekłej białaczce szpikowej, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii w fazie przewlekłej^[3].

9 listopada 2017 amerykańska Agencja Żywności i Leków udzieliła zgody na stosowanie dasatynibu (nazwa handlowa Sprycel, Bristol-Myers Squibb) w leczeniu pacjentów pediatrycznych w fazie przewlekłej przewlekłej białaczki szpikowej z obecnością chromosomu Philadelphia (Ph+)^[10].

Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Zalecane dawkowanie w przypadku przewlekłej białaczki szpikowej to 100 mg raz dziennie^[3][4].

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Klinicznie istotne interakcje

Dasatynib jest substratem i inhibitorem cytochromu P450 a konkretnie jego izoenzymu 3A4. Dlatego istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 lub takimi, które wpływają na jego aktywność.

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i innych produktów leczniczych, które silnie hamują CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycynay, rytonawiru, telitromycyny) może zwiększać ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib.

Jednoczesne stosowanie dasatynibu i leków, które indukują CYP3A4 (np. deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub produktów roślinnych zawierających ziela dziurawca, Hypericum perforatum) może znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib, zwiększając potencjalnie ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego u pacjentów otrzymujących dazatynib należy stosować inne, alternatywne produkty lecznicze, o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.

Jednoczesne stosowanie dasatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększyć ekspozycję na substrat CYP3A4. Dlatego, należy zachować ostrożność stosując dazatynib równocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina).

Jednoczesne stosowanie dasatynibu i antagonistów receptora H2 (np. famotydyny), inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu), lub wodorotlenku aluminium/wodorotlenku magnezu może zmniejszyć ekspozycję na dazatynib. Dlatego, nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej, a leki zawierające wodorotlenek aluminium/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu.

Szczególne grupy:

Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych, po jednorazowym podaniu, pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Ze względu na ograniczenia tego badania, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu dazatynib pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania dasatynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dasantynibu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W przypadku stosowania dasantynibu w czasie ciąży, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Dane dotyczące wydzielania dasatynibu w mleku kobiecym lub mleku zwierząt są niewystarczające/ograniczone. Dane fizyko-chemiczne oraz dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące dasatynibu wskazują na wydzielanie z mlekiem kobiecym, w związku z czym nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia dasatynibem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Wpływ dasatynibu na plemniki nie jest znany, dlatego zarówno wykazujący aktywność seksualną mężczyźni, jak i kobiety, podczas leczenia powinni stosować skuteczną antykoncepcję.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia w trakcie leczenia dasatynibem takich objawów niepożądanych jak zawroty głowy lub zaburzenia widzenia. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Działania niepożądane

U pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi były retencja płynów (włącznie z wysiękiem w jamie opłucnej) (19%), biegunka (17%), bóle głowy (12%), wysypka (11%), bóle kostno-mięśniowe (11%), nudności (8%), zmęczenie (8%), ból mięśni (6%), wymioty (5%) i zapalenie mięśni (4%). U pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem leczonych dasatynibem najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi były retencja płynów (włącznie z wysiękiem w jamie opłucnej), biegunka, bóle głowy, nudności, wysypki skórne, duszność, krwawienie, zmęczenie, bóle kostno-mięśniowe, zakażenie, wymioty, kaszel, ból brzucha i gorączka. Gorączka neutropeniczna związana ze stosowaniem leku wystąpiła u 5% pacjentów leczonych dasatynibem z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem.

Przypisy

Bibliografia

• Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, Donato N, Nicoll J, Paquette R, Cortes J, O’Brien S, Nicaise C, Bleickardt E, Blackwood-Chirchir MA, Iyer V, Chen TT, Huang F, Decillis AP, Sawyers CL. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. „N Engl J Med”. 24 (354), s. 2531-2541, 2006. DOI: 10.1056/NEJMoa055229. PMID: 16775234. 
• Charakterystyka produktu leczniczego Sprycel. European Medicines Agency. [dostęp 2011-02-24]. (pol.).